Marta Artola wil het natuurlijke vernietigingssysteem in cellen ‘kapen’: ‘We moeten het volledig begrijpen’
Eiwitten uit het Golgi-complex van de cel op een gecontroleerde manier vernietigen. Dat is de focus van het baanbrekende onderzoek van chemicus Marta Artola. Door een nieuwe technologie te ontwikkelen gericht op specifieke eiwitten in het Golgi-complex, wil Artola nieuwe mogelijkheden voor medicijnontwikkeling aanboren. Voor dit ambitieuze project ontvangt Artola een ERC Starting Grant van 1,5 miljoen euro.
Wat hebben autoreparatie en medicijnontwikkeling met elkaar te maken? ‘Om een kapotte auto te repareren, moet je goed begrijpen hoe de motor werkt. Op dezelfde manier moet je de biologie van gezondheid en ziekte begrijpen bij het ontwikkelen van een medicijn’, legt Artola uit, universitair docent bij het Leiden Institute of Chemistry. Voor dit nieuwe project wil Artola begrijpen hoe eiwitten uit het Golgi-complex op natuurlijke wijze kunnen worden afgebroken. Zo kunnen we dit proces beter controleren en benutten.
Momenteel zijn er geen manieren om specifiek eiwitten in het Golgi-complex af te breken, een belangrijk eiwitverwerkingssysteem in cellen. ‘Om een technologie te ontwikkelen die dit wel kan doen, moeten we begrijpen hoe we de transportmoleculen kunnen ‘kapen’ die deze eiwitten naar het lysosoom brengen, waar de cel ze op natuurlijke wijze afbreekt.’
Eiwitten markeren voor afbraak
Artola’s voorstel is geïnspireerd op een techniek genaamd targeted protein degradation (TPD). Zoals de naam al aangeeft, gebruikt het specifieke moleculen om eiwitten voor afbraak te markeren. De techniek werd voor het eerst geïntroduceerd in 2001 en was aanvankelijk beperkt tot eiwitten in de celkern en celvloeistof (cytoplasma). Enkele jaren geleden werd TPD aangepast voor eiwitten buiten de cel. Toch blijven sommige celonderdelen, zoals het Golgi-complex, moeilijk te bereiken met deze methoden.
Daar komt het nieuwe project van Artola om de hoek kijken. Ze heeft moleculen ontworpen die aan de ene kant Golgi-transporters binden, en aan de andere kant de eiwitten die we willen afbreken. Zodra de transporters zich binden, sturen ze het geheel richting het lysosoom, waar het op een natuurlijke manier wordt afgebroken. Dit is een geheel nieuwe technologie om Golgi-eiwitten voor afbraak te markeren en biedt nieuwe mogelijkheden voor de ontwikkeling van medicijnen voor op dit moment onbehandelbare ziekten.
Sweet degradation
Artola heeft in het bijzonder interesse in glycobiologie, dat draait om suikerstofwisseling. Daarom heet het project ‘Sweet degradation’ (‘zoete afbraak’). Binnen het Golgi-complex kunnen verschillende enzymen suikerverbindingen afbreken of maken. Sommige van deze enzymen zijn zeer moeilijk te remmen, maar spelen een belangrijke rol bij ziekten zoals kanker of zeldzame stofwisselingsstoornissen.
Artola probeert nieuwe moleculen te creëren die de afbraak van deze enzymen in het Golgi-complex bevorderen. Zo hoopt ze uiteindelijk patiënten te helpen.
Disciplines kruisen elkaar uit interesse
Artola staat te popelen om aan het project te beginnen. Haar team heeft al de eerste verbindingsmoleculen gesynthetiseerd en een methode ontwikkeld om hun binding aan Golgi-transporters te testen. Met de toevoeging van drie nieuwe promovendi en een postdoctoraal onderzoeker zullen deze eerste inspanningen het begin van hun werk inluiden.
‘Het stelt me in staat om te gaan waar ik denk dat we een verschil kunnen maken.’
Het project vereist een multidisciplinaire aanpak, zegt Artola. ‘We hebben bijvoorbeeld organische chemici nodig om de moleculen te maken, en biochemici om hun werking in cellen te onderzoeken.’ Uit eigen ervaring weet ze dat verschillende disciplines de neiging hebben om elkaar uit interesse te kruisen. ‘Vaak zijn de mensen die de moleculen maken ook benieuwd naar het therapeutisch potentieel. Dat is ook wat mij van organische chemie naar medische biochemie heeft gebracht.’
‘Dit is een keerpunt in mijn carrière’, eindigt Artola. ‘Deze subsidie biedt de middelen en vrijheid om innovatieve ideeën te verkennen en ontwikkelen, zelfs die ideeën die misschien te riskant of onconventioneel lijken. Het stelt ons in staat om te gaan waar ik denk dat we het verschil kunnen maken.’