ERC-subsidie voor Sebastian Pomplun om genexpressie nauwkeurig te beïnvloeden
Om een heleboel ziekten of aandoeningen bij de basis te kunnen stoppen, zou je bepaalde genen moeten kunnen aan- of uitzetten. Sebastian Pomplun wil stoffen ontwikkelen die dat heel nauwkeurig kunnen. Zo wil hij kankerprocessen verstoren en cellen een belangrijk ontbrekend eiwit bij sikkelcelziekte laten maken. Pomplun krijgt daarvoor een ERC-startsubsidie van 1,85 miljoen euro in vijf jaar.
Traditionele geneesmiddelen richten zich slechts op een klein deel van de menselijke eiwitten. Maar wat als je een ziekte kunt stoppen door te zorgen dat een cel de verkeerde eiwitten helemaal niet maakt? Of dat hij een belangrijk ontbrekend eiwit juist wel maakt? Dat kan als je bepaalde genen uit of juist aan zet. In een cel bepalen zogeheten transcriptiefactoren of genen aan of uit staan of meer of minder actief zijn. Het zijn eiwitten die zich binden aan een soort beginstukje van een gen.
Synthetische transcriptiefactoren ontwikkelen die zich richten op unieke genen
Met zijn project SynTra wil Pomplun synthetische transcriptiefactoren ontwikkelen die specifieke genen kunnen activeren of deactiveren. De geneesmiddelenonderzoeker begint zijn project met het ontwikkelen van transcriptiefactoren die cellen kunnen binnendringen en zich aan elk willekeurig drietal van DNA-basenparen kunnen binden. Zo'n drietal is als het ware een letter in het alfabet, die staat voor een van de twintig verschillende aminozuren waaruit eiwitten zijn opgebouwd.
Pomplun: 'Daarna ga ik combinaties maken die zich heel specifiek kunnen richten op bepaalde genen. Met een zesdelige transcriptiefactor die achttien DNA-basenparen herkent, richt ik me op de schakelaar van het gen waarmee ik de productie van het eiwit γ-globine op gang wil brengen. Dat is een veelbelovende strategie voor de behandeling van sikkelcelziekte.'
Kankergerelateerde DNA-processen remmen
In het laatste deel van zijn project gebruikt Pomplun zijn transcriptiefactoren om de transcriptiefactor MYC van zijn DNA-bindingsplaats te verdringen. 'MYC komt bij meer dan de helft van alle menselijke kankers tot overexpressie. Als we het van zijn DNA-bindingsplaats verdringen, kunnen we de kankerverwekkende activiteit van dit eiwit verstoren. Een werkende MYC-remmer kan heel veel betekenen in het voorkomen van kanker.'
Dit is niet de eerste poging, maar daar hebben we van geleerd
'Het is nog wat vroeg om te zeggen of en wanneer deze stoffen worden toegepast in therapieën', zegt Pomplun. 'Er zijn de afgelopen decennia verschillende pogingen gedaan om genen op deze manier te kunnen controleren en daarvan zijn veel lessen geleerd. In ons ontwerp proberen we de problemen aan te pakken die bij eerdere pogingen speelden. Bijvoorbeeld dat de transcriptiefactoren maar moeilijk de cel in kwamen.'
Als alles volgens plan gaat, kan SynTra krachtige instrumenten opleveren voor het bestuderen en aanpakken van ziektemechanismen. Onderzoekers op het snijvlak van biologie en chemie kunnen de transcriptiefactoren dan gebruiken voor fundamenteel onderzoek en geneesmiddelenontwikkeling. Pomplun: 'Ik hoop dat we in ieder geval een platform kunnen creëren dat praten over de ontwikkeling van therapeutica realistisch maakt.'