Kunstmatige intelligentie helpt zoeken naar nieuwe antibiotica
Nu de zoektocht naar nieuwe antibiotica steeds dringender wordt, biedt kunstmatige intelligentie waardevolle hulp. Slimme software van de Leidse promovendus Alexander Kloosterman doorzocht genomen van bacteriën en vond clusters DNA die coderen voor eiwitten met antibiotica-werking. 'Deze nieuwe zoekmethode is enorm veelbelovend.'
De vondst werd 12 januari gepubliceerd in PLoS Biology. Hoogleraar Moleculaire Biotechnologie Gilles van Wezel van het Instituut Biologie Leiden (IBL) zette het onderzoek op samen met gasthoogleraar Marnix Medema. 'We wisten dat er nieuwe antibiotica te vinden moesten zijn als we het genoom van bacteriën op een heel andere manier doorzoeken.'
Klassieke zoektocht is uitgeput
De klassieke zoektocht naar antibiotica, waarmee we bacteriële ziekten bestrijden, gaat met kweekjes van bacteriën of schimmels die mogelijk antibiotica maken. In 1928 ontdekte Alexander Fleming, door een verontreiniging in een petrischaal, bij toeval het eerste antibioticum. Dat was penicilline, gemaakt door een schimmel. Sindsdien kweken onderzoekers micro-organismen op en kijken vervolgens of ze moleculen maken die andere bacteriën remmen.
Vandaag de dag raken steeds meer bacteriesoorten resistent tegen antibiotica. Daarom zijn nieuwe antibiotica nodig, maar de klassieke zoekmethode met kweekjes is uitgeput. In het laboratorium maken bacteriën niet alle antibiotica aan die ze genetisch in huis hebben.
Criteria voor antibiotica-code
Van Wezel: 'Om in DNA het stukje code te vinden waarmee een mogelijk antibioticum wordt gemaakt, moet je op verschillende dingen letten. Zo zitten alle genen die coderen voor antibiotica vlak bij elkaar in een cluster. Verder moet er een gen bij zitten dat dicteert dat het te maken molecuul de bacteriecel uit gaat: de bacterie scheidt het antibioticum immers altijd uit. Ook moet het DNA niet in alle bacteriën voorkomen. Antibiotica worden namelijk maar door een deel van de bacteriën gemaakt: het is een gespecialiseerde functie. Wij namen als criterium dat het in 10 tot 30 procent van de onderzochte soorten moest zitten.'
Van Wezel wist dus waarnaar hij wilde zoeken, maar niet hoe hij dat technisch moest aanpakken. 'Daarom werkte ik samen met Marnix Medema, bio-informaticus aan de Wageningen Universiteit. Hij weet hoe je software kunt maken die bacterie-DNA kan doorzoeken.'
Medema: 'Dit gezamenlijke project was mijn eerste grote samenwerking met de Universiteit Leiden.' Die samenwerking wordt vervolgd, want sinds mei 2020 bezet Medema de van der Klaauw gastleerstoel bij het IBL.
Naamgenoot van Fleming, een eeuw later
Met de ideeën van Van Wezel en Medema ging promovendus Alexander Kloosterman, die toevallig dezelfde voornaam heeft als penicilline-uitvinder Fleming, aan de slag. Bijna een eeuw na zijn illustere voorganger ontwikkelde Kloosterman onder begeleiding van Medema de software die bacteriegenomen kon doorzoeken op de criteria die hij samen met Van Wezel opstelde. In de DNA-code vond de software 42 nieuwe typen clusters van genen die aan de gestelde randvoorwaarden voldeden. Die konden dus mogelijk coderen voor 'precursors' die later eiwitten worden met antibiotica-werking.
Pristinine: basis voor nieuwe medicijnen?
Van Wezel: 'Een van die 42 clusters van genen voldeed het beste aan al onze voorwaarden én kwam voor in een bacteriesoort waarmee wij makkelijk aan de slag konden in ons lab.' Het lukte om deze bacterie een kleine hoeveelheid van de stof pristinine te laten maken: de stof die gemaakt wordt met het gencluster dat de software had aangewezen.'
Pristinine behoort tot een nieuwe subklasse van de zogenaamde lanthipeptiden, waartoe veel antibiotica behoren. Het bekendste voorbeeld is nisine, een veel gebruikt conserveringsmiddel in bijvoorbeeld kaas. De machinerie in de cel die pristinine opbouwt, wijkt zeer sterk af van die van nisine. Daarom herkende gangbare software het DNA dat ervoor codeert niet als mogelijk interessant. Dankzij kunstmatige intelligentie is dat nu wel gelukt.
Waarvoor pristinine bruikbaar is, moet nog blijken. Ook de 41 andere genclusters die de nieuwe software aanwees, zijn interessant om verder te onderzoeken. Van Wezel: 'Ons werk is open science, het staat allemaal online, dus iedere onderzoeksgroep kan ermee aan de slag.' Het project is gefinancierd door de Topsector Chemie. Daarbinnen leidt Van Wezel het project Syngenopep om nieuwe eiwit-antibiotica te vinden. Van Wezel: 'De nieuwe manier van zoeken die we nu hebben toegepast, biedt enorm veel mogelijkheden om heel systematisch nieuwe antibiotica te vinden.'
Alexander Kloosterman promoveert later dit jaar op het proefschrift Exploring the chemical space of post-translationally modified peptides in Streptomyces with machine learning.
Tekst: Rianne Lindhout